PROKINETIC AGENTS CÁC THUỐC HỖ TRỢ NHU ĐỘNG ĐƯỜNG TIÊU HOÁ

Lịch sử và các đặc điểm phân biệt: Các thuốc hỗ trợ nhu động làm tǎng sức co bóp của cơ trơn đường tiêu hóa và thúc đẩy lưu thông các chất chứa trong đường tiêu hóa. Thuốc hỗ trợ nhu động được dùng để điều trị các rối loạn nhu động dạ dày ruột như bệnh trào ngược dạ dày thực quản (GERD), chứng liệt nhẹ dạ dày do đái đường hoặc liệt ruột sau mổ, và, tuỳ theo từng thuốc, có thể dùng làm thuốc bổ trợ để đặt ống vào ruột non hoặc chụp X quang đường tiêu hóa. Trong điều trị bệnh trào ngược dạ dày thực quản, các thuốc hỗ trợ nhu động như metoclopramid và cisaprid được xem là có hiệu quả ngang với chất chẹn H₂ trong xử trí triệu chứng và làm lành vết loét nhanh chóng, nhưng kém liệu pháp ức chế bơm proton (PPI).

Đôi khi cisaprid và metoclopramid được dùng làm thuốc bổ trợ cho liệu pháp giảm tiết acid như ức chế bơm proton (PPI) hoặc chẹn H₂ trong một số ít trường hợp GERD kháng điều trị.

Bethanechol và dexpanthenol là những thuốc cũ được FDA cấp phép nǎm 1948. Bethanechol, một cholin ester muscarin, được tổng hợp lần đầu tiên vào những nǎm 1930. Ban đầu thuốc được dùng cho bệnh nhân hậu phẫu để điều trị bí đái và kích thích nhu động dạ dày ruột. Đây là thuốc đầu tiên được dùng điều trị giảm nhu động dạ dày ruột, nhưng hiệu quả của thuốc khi dùng cho mục đích này chưa được khẳng định. Mặc dù hiện nay thuốc vẫn được dùng để điều trị bí đái, song tác dụng phụ và tỷ lệ đáp ứng chung kém trong điều trị GERD và các chứng liệt ruột khác đã hạn chế việc sử dụng bethanechol trên lâm sàng để điều trị những chứng bệnh này. Dexpathenol, một dẫn xuất của acid panthothenic, hiện có ở dạng đơn thuần và phối hợp với cholin (một chất chủ vận tiết acetylcholin). Trước kia, dexpanthenol thường được dùng sau phẫu thuật để phòng ngừa tắc ruột. Tuy nhiên, tác dụng hỗ trợ nhu động của dexpanthenol chưa nhận được sự ủng hộ trong các thử nghiệm lâm sàng đối chứng và thuốc bị coi là đã lỗi thời.

Metoclopramid, được FDA cấp phép nǎm 1979, là thuốc hỗ trợ nhu động thế hệ 1. Thuốc có quan hệ về mặt hóa học với procainamid và tên gốc được viết gọn từ tên hóa học "methoxychloroprocainamid". Metoclopramid được FDA phê chuẩn nhiều chỉ định nhất so với tất các các thuốc hỗ trợ nhu động, bao gồm chứng liệt dạ dày nhẹ do đái đường, bệnh trào ngược dạ dày thực quản (GERD), chụp X quang dạ dày ruột, đặt ống xông vào ruột non, nôn và buồn nôn. Những chỉ định khác ngoài đường tiêu hóa bao gồm điều trị chứng nấc dai dẳng và điều trị buồn nôn do say tàu xe, chóng mặt hoặc đau nửa đầu. Những cách sử dụng khác chưa được phê chuẩn không liên quan đến hoạt tính của thuốc trên đường tiêu hóa bao gồm thúc đẩy tiết sữa sau đẻ. Nhược điểm của metoclopramid là những phản ứng phụ của thuốc do tác dụng chống tiết dopamin ở hệ thần kinh trung ương.

Cisaprid được FDA cấp phép tháng 6/1993. Mặc dù có quan hệ về mặt hoá học với metoclopramid, song cisaprid không có tác dụng chống tiết dopamin và do đó có mục tác dụng phụ khác với metoclopramid. Cisaprid được FDA cho phép dùng trong GERD, và được dùng "ngoài hướng dẫn" để điều trị chứng liệt nhẹ dạ dày do đái đường. Hiệu quả của cisaprid trong điều trị bệnh trào ngược dạ dày thực quản tương đương với chất chẹn H₂. Phải dùng cisaprid đúng theo chỉ dẫn trong đơn để đảm bảo việc điều trị an toàn và hiệu quả.

Từ khi Mỹ cho phép dùng cisaprid nǎm 1993, đã có một số trường hợp bị tác dụng phụ tim mạch nghiêm trọng, thậm chí tử vong ở người cũng đang dùng một số thuốc chống chỉ định hoặc có một số bệnh lý đặc biệt. Có nhiều chống chỉ định dùng cisaprid. Do khả nǎng bị tai biến tim nặng, chỉ nên dùng thuốc trong những trường hợp các biện pháp điều trị khác không đem lại đáp ứng mong muốn. Từ tháng 5/2000, nhà sản xuất cisaprid sẽ chỉ cung cấp thuốc thông qua thể thức tiếp cận hạn chế cho những bệnh nhân không đáp ứng với các thuốc khác. Sau tháng 6/2000, thuốc sẽ chỉ được bán cho bệnh nhân thông qua các thầy thuốc đã đǎng ký phù hợp với thể thức này và có tiêu chuẩn pháp lý rõ ràng. Ba thể thức đang được nghiên cứu bao gồm: a) Người lớn: điều trị GERD dai dẳng, chứng liệt dạ dày nhẹ, giả tắc ruột, và chứng táo bón nặng; b) Trẻ em: điều trị GERD dai dẳng (gây chậm lớn, hen, nhịp tim chậm, cơn ngừng thở hoặc các chứng bệnh nặng khác) hoặc giả tắc ruột; và c) Trẻ sơ sinh: không bú được. Từ tháng 8/2000 cisapride không còn được bán ở các nhà thuốc.

Erythromycin mô phỏng một chất tự nhiên trong đường tiêu hóa là motilin. Có thể dùng erythromycin liều thấp (125-150mg uống hoặc tiêm TM 3 lần/ngày) để kích thích thụ thể motilin. Mặc dù chưa có những thử nghiệm đối chứng đáng tin cậy để chứng minh hiệu quả của erythromycin trong điều trị chứng liệt nhẹ dạ dày hậu phẫu hoặc do đái đường, thuốc này vẫn tiếp tục được dùng trên lâm sàng cho những trường hợp bệnh dai dẳng. Chưa có thử nghiệm dài ngày hoặc so sánh với các thuốc hỗ trợ nhu động khác. Erythromycin chưa được FDA cho phép dùng điều trị rối loạn nhu động dạ dày ruột. Giống như cisaprid, đôi khi erythromycin có thể làm khoảng QT kéo dài hoặc gây loạn nhịp tim nặng, nhất là khi phối hợp với một số thuốc có tương tác.

Các thuốc hỗ trợ nhu động đang được nghiên cứu bao gồm domperidon, có hoạt tính tương tự metoclopramid. Tuy nhiên, không như metoclopramid, domperidon là chất đối kháng thụ thể dopamin-2 ngoại vi không dễ dàng vào được hệ thần kinh trung ương. Từ nǎm 1978 domperidon đã được bán rộng rãi trên khắp thế giới, trừ nước Mỹ. Trong các thử nghiệm lâm sàng, domperidon có ích trong điều trị bệnh dạ dày đái đường, làm giảm triệu chứng khó tiêu hoặc GERD, ngǎn ngừa nôn và buồn nôn do hóa trị liệu, và ngǎn ngừa tác dụng phụ gây nôn của các thuốc chống Parkinson.

EM574 (N-demethyl-N-issopropyl-8, 9-anhydroerythromycin A 6,9-hemiacetal), một dẫn xuất erythromycin đang được nghiên cứu và là một chất chủ vận thụ thể motilin mạnh, hiện đang được công ty Osaka Pharmaceutical (Nhật) thử nghiệm trên lâm sàng làm thuốc hỗ trợ nhu động. Cho đến nay, kết quả thí nghiệm tiền lâm sàng (nghiên cứu trên động vật) cũng như một số nghiên cứu hạn chế trên người tình nguyện khỏe mạnh đã được công bố. EM574 thúc đẩy làm rỗng dạ dày theo kiểu phụ thuộc liều.

Cơ chế tác dụng: Các thuốc hỗ trợ nhu động có cơ chế tác dụng khác nhau; các thuốc khác nhau tác dụng lên những vị trí giải phẫu khác nhau trong điều hòa quá trình làm rỗng dạ dày và/hoặc ruột non.

Bethanechol: Bethanechol là một chất chủ vận tiết acetylcholin, tác dụng trực tiếp trên thụ thể muscarin, với rất ít hoạt tính tiết nicotin. Kích thích muscarin làm tǎng trương lực và nhu động dạ dày ruột, tǎng nhu động thực quản và tǎng áp lực khi nghỉ của cơ vòng thực quản dưới. Hoạt tính tiết acetylcholin là không đặc hiệu, làm tǎng tiết ở tuyến tuỵ và dạ dày. Bethanechol cũng làm giảm dung tích bàng quang, tǎng nhu động của niệu quản và tǎng co bóp cơ mu bàng quang. Các hoạt tính tiết muscarin điển hình khác thường khó xảy ra khi dùng đường uống hoặc tiêm dưới da, nhưng dùng đường tĩnh mạch hoặc tiêm bắp có thể gây những tác dụng tiết acetylcholin không đặc hiệu, như nhịp tim chậm, co đồng tử, chảy nước mắt, tiết nước bọt, ra mồ hôi, tǎng tiết và co thắt phế quản.

Dexpanthenol: Dexpathenol dễ dàng chuyển thành acid pantothenic, một vitamin B phức hợp tan trong nước và là tiền chất của coenzym A. Vì coenzym A rất cần cho phản ứng acetyl hóa sinh ra acetylcholin, nên người ta cho rằng dùng dexpanthenol sẽ làm tǎng sản sinh acetylcholin, do đó làm tǎng tác dụng phó giao cảm duy trì hoạt động bình thường của đường tiêu hóa. Tuy nhiên, những tác dụng này chưa được chứng minh trên lâm sàng. Ngoài việc gây rối loạn tiêu hóa nhẹ khi dùng đường uống, người ta chưa biết về tác dụng dược lý khi bổ sung quá nhiều acid pantothenic.

Metoclopramid: Metoclopramid là một chất chống tiết dopamin có tác dụng trung ương và ở ruột, với hoạt tính chủ vận acetylcholin ruột gián tiếp. Tác dụng dược lý phức tạp này dẫn đến làm tǎng nhu động thực quản, tǎng áp lực cơ vòng thực quản dưới, tǎng co bóp hang vị; cơ thắt tâm vị và trương lực tá tràng giãn. Những tác dụng này phối hợp với nhau để đẩy nhanh tốc độ làm rỗng dạ dày và lưu thông ruột non từ tá tràng tới van hồi tràng. Metoclopramid ít tác động tới tiết dịch dạ dày hoặc nhu động đại tràng. Metoclopramid đối kháng thụ thể dopamin. Trong khi người ta đã xác định được thụ thể dopamin ở một số phần của đường tiêu hóa, thì vai trò của chúng trong việc duy trì chức nǎng dạ dày ruột lại chưa được rõ. ở hệ thần kinh trung ương, metoclopramid phong bế thụ thể dopamin, đặc hiệu là phân nhóm D₂, ở vùng khởi phát thụ thể hóa học, dẫn đến tác dụng chống nôn và góp phần làm giảm triệu chứng các rối loạn liệt ruột. ức chế tiết dopamin trung ương cũng có thể gây buồn ngủ và tác dụng ngoại tháp. Metoclopramid ức chế thụ thể dopamin ở tuyến yên và vùng dưới đồi làm tǎng bài tiết sữa.

Cisaprid: Cisaprid có cấu trúc tương tự metoclopramid; cisaprid làm tǎng giải phóng acetylcholin gián tiếp và chọn lọc từ các tế bào thần kinh hậu hạch ở đám rối áo cơ ruột. Cisaprid cũng tương tác với thụ thể serotonin 5-HT4; kích thích thụ thể 5HT4 góp phần giải phóng acetylcholin ở đám rối áo cơ ruột. Vai trò và ý nghĩa lâm sàng của cơ chế serotonin này vẫn cần phải được xác định. Cisaprid không biểu hiện các tác dụng giả cholin khác. Tác dụng trên đường tiêu hóa tương tự metoclopramid hoặc domperidon, ngoài ra cisaprid còn làm tǎng nhu động đại tràng, trương lực cơ thắt hậu môn và tǎng số lần đi ngoài. Không như metoclopramid, cisaprid không đối kháng thụ thể dopamin, do đó không có tác dụng chống nôn, không gây cường prolactin huyết cũng như tác dụng phụ ngoại tháp.

Domperidon: Domperidon là chất đối kháng dopamin ngoại vi có chọn lọc; tác dụng trên đường tiêu hóa và chống nôn tương tự metoclopramid. Vì domperidon không dễ dàng vượt qua hàng rào máu não, nên tác dụng chống tiết dopamin trung ương của thuốc kém metoclopramin, điều này giúp hạn chế tác dụng phụ trên thần kinh trung ương.

Erythromycin và các chất tương tự erythromycin: là một kháng sinh nhóm macrolid, không tác động đến thụ thể dopamin cũng như không làm tǎng tiết acetylcholin. Erythromycin bắt chước tác dụng của motilin (một polypeptid dạ dày ruột) đối với nhu động dạ dày ruột. Motilin đóng một vai trò quan trọng trong co bóp nhu động của đường tiêu hóa ở người, nhưng cơ chế chính xác còn chưa rõ. Erythromycin ức chế sự gắn kết của motilin vào thụ thể ở cơ trơn đường tiêu hóa và tác dụng như một chất chủ vận motilin. Erythromycin đẩy nhanh tốc độ làm rỗng dạ dày và rút ngắn thời gian lưu thông miệng - manh tràng. Một số chất chủ vận motilin đang được triển khai; việc tổng hợp chúng sẽ dẫn đến những hợp chất tǎng hoạt tính "giả motilin" cùng với giảm hoặc không có tác dụng kháng khuẩn.

Các phản ứng có hại: Tác dụng phụ tiêu hóa rất hay gặp khi dùng thuốc hỗ trợ nhu động. Bethanechol gây tǎng tiết nước bọt, buồn nôn và ỉa chảy; chủ yếu do tác dụng tiết acetylcholin của thuốc. Tiêu chảy có thể xảy ra khi dùng metoclopramid hoặc domperidon, nhưng hiếm gặp buồn nôn và nôn vì những thuốc này có tác dụng chống nôn. Cisaprid gây chuột rút và ỉa chảy; ỉa chảy là hậu quả của tǎng nhu động đại tràng. Erythromycin chủ yếu gây các tác dụng phụ tiêu hóa gồm buồn nôn, nôn và đau thắt bụng.

Hạn chế chủ yếu của liệu pháp metoclopramid là các tác dụng phụ trên thần kinh trung ương hoặc liên quan đến nội tiết. Metoclopramid vào được thần kinh trung ương và thường gây lơ mơ, mất ngủ và lo âu. Các triệu chứng ngoại tháp (EPS) do đối kháng dopamin trung ương là mối lo ngại chính. Triệu chứng bao gồm chứng nằm ngồi không yên, rối loạn trương lực cơ, và cuối cùng bệnh nhân có thể bị các dấu hiệu của loạn vận động chậm. Một tác dụng khác do metoclopramid gây ra do đối kháng dopamin là tǎng nồng độ prolactin. Cường prolactin huyết có thể gây to và cương vú, ra sữa và kinh nguyệt không đều. Domperidon, một chất đối kháng dopamin ngoại vi, thâm nhập hạn chế vào hệ thần kinh trung và do đó ít gây triệu chứng thần kinh trung ương.

Cisaprid, bethanechol, erythromycin và các chất tương tự erythromycin chỉ gây những tác dụng phụ thần kinh nhỏ như đau đầu hoặc chóng mặt.Bethanechol đôi khi có thể gây nhìn lóa hoặc các tác dụng tiết acetylcholin toàn thân khác, nhưng ít gặp khi dùng đường uống. Dexpanthenol tiêm đôi khi gây phản ứng dị ứng dạng phản vệ.

Tác dụng phụ nghiêm trọng nhất liên quan tới liệu pháp erythromycin và cisaprid là tác dụng tim mạch, hậu quả của kéo dài khoảng QT. Tránh dùng đồng thời những thuốc làm tǎng nguy cơ thay đổi điện tâm đồ, loạn nhịp thất, xoắn đỉnh hoặc tử vong là những tai biến chủ yếu của cả erythromycin và cisaprid. Các yếu tố nguy cơ dẫn đến tai biến do cisaprid gồm bệnh tim, rối loạn điện giải và suy thận. Thầy thuốc cần theo đúng tất cả những lưu ý thận trọng cần thiết để đảm bảo kê đơn cisaprid an toàn.