BỆNH CƠ TIM ĐÁI THÁO ĐƯỜNG: TỪ BỆNH SINH ĐẾN CHẨN ĐOÁN

BS Trần Hữu Hiền

Tóm tắt

Bệnh cơ tim đái tháo đường là một khái niệm đã được các nhà nội tiết và tim mạch chấp nhận, để nói về các bất thường cấu trúc và chức năng cơ tim ở bệnh nhân đái tháo đường ngoại trừ bệnh mạch vành và tăng huyết áp. Bệnh cơ tim đái tháo đường trải qua ba giai đoạn, đi từ những thay đổi ở mức độ phân tử  đến những rối loạn chức năng và cấu trúc có thể phát hiện qua kỹ thuật hình ảnh. Sinh bệnh học và sinh lý bệnh của bệnh cơ tim đái tháo đường vẫn chưa hiểu rõ hoàn toàn. Sự phát triển của bệnh cơ tim đái tháo đường phụ thuộc nhiều yếu tố, bao gồm: tăng axit béo tự do, sự stress oxy hóa, rối loạn hằng định nội môi canxi, tái cấu trúc chất nền ngoại bào và rối loạn chức năng ty thể. Hai bước quan trọng trong chẩn đoán bệnh cơ tim đái tháo đường đó là: phát hiện các bất thường của cơ tim và loại trừ các nguyên nhân khác gây bệnh cơ tim. Siêu âm tim là kỹ thuật được dùng phổ biến và tiện lợi trong chẩn đoán bệnh cơ tim đái tháo đường. Siêu âm Doppler mô cơ tim là kỹ thuật đáng tin cậy hơn trong đánh giá rối loạn chức năng cơ tim. Sự thay đổi nồng độ các dấu ấn sinh học ở tim có thể phản ánh sự trao đổi chất của cơ tim và cấu trúc cơ tim. Ngoài ra, chụp cộng hưởng từ cũng là công cụ hình ảnh rất tốt cho việc chẩn đoán các rối loạn về cấu trúc và chức năng của cơ tim. Việc dự phòng và điều trị bệnh cơ tim đái tháo đường đặt trọng tâm vào kiểm soát đường huyết ổn định và lâu dài.

Abstract

Diabetic cardiomyopathy is a concept that has been the diabetes and cardiovascular communities embraced, to discuss the structural and functional abnormalities of the myocardium in diabetic patients without coronary artery disease or hypertension. Diabetic cardiomyopathy undergo three phases, going from the changes in the molecular level to the dysfunction and the structure can be detected through imaging techniques. Pathogenesis and pathophysiology of diabetic cardiomyopathy have not been completely understood. The development of diabetic cardiomyopathy depends several factors, including: increased the free fatty acids, increased oxidative stress, disturbing in calcium homeostasis, remodeling the extracellular matrix and dysfunctional mitochondria. Two crucial steps in diagnosing diabetic cardiomyopathy are detection of myocardial abnormalities and eliminate other causes of cardiomyopathy. Echocardiography is the technique convenient and popular in diagnosing diabetic cardiomyopathy. Myocardial tissue Doppler technique is more dependable in the evaluation of myocardial dysfunction. The alteration the level of cardiac biomarkers can reflect the metabolic and structural myocardium. Furthermore, magnetic resonance imaging is advantageous imaging tools for investigating disorders of the structural and functional myocardium. The prevention and treatment of diabetic cardiomyopathy focuses on controlling blood glucose level is stable and permanent.

    

1. Tổng quan

Bệnh tim là vấn đề sức khỏe lớn nhất trong các bệnh không lây mà con người gặp phải. Ở Hoa Kỳ ước tính có khoảng 5 triệu người mắc suy tim, một hội chứng mà tiên lượng tử vong 5 năm gần 50% [26]. Việc tăng tỷ lệ lưu hành của đái tháo đường cũng góp một phần quan trọng vào sự gia tăng của suy tim [7]. Nghiên cứu Framingham và các nghiên cứu khác đã khẳng định đái tháo đường là yếu tố nguy cơ mạnh cho tiên lượng tử vong và bệnh tật ở các bệnh nhân tim mạch [31], [34], [36] đặc biệt là ở phụ nữ [33]. Tỷ lệ lưu hành của rối loạn chức năng tâm trương ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 đã ghi nhận được lên đến 30% trong một số nghiên cứu [17], [42]. Vào những năm thập niên 70, cộng đồng đái tháo đường và bệnh tim mạch đã chấp nhận khái niệm bệnh cơ tim đái tháo đường (diabetic cardiomyopathy) khi tử thiết các bệnh nhân đái tháo đường có bệnh thận [49]. Định nghĩa hiện tại của bệnh cơ tim đái tháo đường bao gồm các bất thường cấu trúc và chức năng cơ tim ở bệnh nhân đái tháo đường không có bệnh mạch vành và tăng huyết áp [6].

2.     Các giai đoạn của bệnh cơ tim đái tháo đường

 Bệnh sử tự nhiên của bệnh cơ tim đái tháo đường được chia làm ba giai đoạn, giai đoạn sớm là đáp ứng sinh lý đối với những thay đổi chuyển hóa của đái tháo đường, giai đoạn muộn là những quá trình thoái hóa dẫn đến tái cấu trúc cơ tim không thể sửa chữa hoặc sửa chữa rất hạn chế [23].

Giai đoạn sớm

Bệnh cơ tim đái tháo đường khởi đầu bằng sự tăng đường huyết và đặc trưng bởi sự rối loạn chuyển hóa bao gồm giảm GLUT4 (glucose transporter type 4), tăng axit béo tự do, giảm carnitine, thay đổi hằng định nội môi canxi và đề kháng insulin. Giai đọan sớm, cấu trúc cơ tim thay đổi không đáng kể và rối loạn chức năng chỉ có thể phát hiện bằng các phương pháp có độ nhạy tốt với kỹ thuật siêu âm doppler mô cơ tim bao gồm: sức căng (strain), tỉ số sức căng (strain rate) và vận tốc mô cơ tim (myocardial tissue velocity). Thay đổi chức năng nội môi xảy ra ở giai đoạn sớm.

Giai đoạn trung gian

Giai đoạn này đặc trưng bởi phì đại và xơ hóa cơ tim. Những thay đổi cấp độ tế bào như khiếm khuyết trong vận chuyển canxi và axit béo có thể dẫn đến tế bào cơ tim tăng sự hoại tử, chết theo chương trình, tăng các chất: angiotensin II, TGF-beta1 kết quả làm cho cơ tim bị tổn thương, chết và xơ hóa, bước đầu gây bất thường dòng chảy van hai lá và giảm phân suất tống máu. Bệnh nhân giai đoạn này có những thay đổi trong cấu trúc cơ tim (kích thước thất trái, độ dày thành và khối lượng) và thay đổi đáng kể chức năng tâm thu và tâm trương có thể phát hiện bằng siêu âm tim thông thường. Tổn thương hệ thống mạch máu cơ tim trong giai đoạn này thường không đáng kể.

Giai đoạn muộn

Trong giai đoạn này đã có những thay đổi vi mạch cơ tim là do những thay đổi đáng kể trong chuyển hóa và sự phát triển quá trình xơ hóa cơ tim. Đặc trưng của giai đoạn này là thay đổi cấu trúc và chức năng của hệ thống vi mạch có thể kèm theo sự co thắt vi mạch thường xuyên. Cấu trúc và chức năng cơ tim đã thay đổi rõ ràng hơn. Tăng huyết áp và bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ cũng thường kết hợp với bệnh cơ tim đái tháo đường trong giai đoạn này.

3.     Sinh bệnh học và cơ chế phân tử

3.1. Những biến đổi trong chuyển hóa

Hormon insulin là trung tâm của sự kiểm soát trung gian ở tất cả tế bào, do đó insulin ảnh hưởng sâu rộng trong chuyển hóa carbonhydrat và lipit toàn bộ cơ thể, cũng như ảnh hưởng đáng kể trong chuyển hóa protein. Vì vậy, rối loạn tín hiệu insulin ảnh hưởng rộng khắp và tàn phá nhiều mô trong cơ thể, bao gồm cả hệ thống tim mạch [54].

Glucose và axit béo tự do là hai nguồn cung cấp năng lượng chính cho tim. Tùy vào sự thích nghi sinh lý và bệnh lý mà có sự chuyển đổi cung cấp năng lượng giữa hai nguồn này. Khi nhịn đói, tim sẽ sử dụng axit béo tự do. Sau bữa ăn, khi có stress hoặc thiếu máu cơ tim cục bộ, glucose trở thành năng lượng được sử dụng chủ yếu cho tim. Tuy nhiên ở bệnh nhân đái tháo đường, tim sử dụng axit béo tự do như là chất nền chuyển hóa với nồng độ cao và giảm sử dụng glucose đáng kể bởi vì sự đề kháng insulin và tăng lipid máu [47]. Hậu quả của việc này là giảm hiệu suất tim (cardiac efficiency), là tỷ số hoạt động tim trên lượng oxy tiêu thụ của cơ tim, giảm hiệu suất tim đã được báo cáo trong một số nghiên cứu trên người và động vật mắc đái tháo đường [4], [11], [19], [28].

Chuyên chở glucose vào tế bào giảm khi giảm sự biển hiện của thụ thể GLUT 4 (glucose transporter type 4) ở tế bào cơ tim làm xuất hiện sự đề kháng insulin. Điều này dẫn đến giảm đường phân và oxy hóa glucose, đồng thời tăng quá trình oxy hóa axit béo. Quá trình oxy hóa axit béo không chỉ được tăng cường bởi nồng độ axit béo mà còn do sự kích hoạt thụ thể PPARα (peroxysomal proliferator activated receptor alfa). Sự oxy hóa axit béo đòi hỏi cần nhiều oxy hơn chuyển hóa glucose. Sự đường phân hiếu khí sẽ chuyển thành đường phân kỵ khí kết quả là tích trữ ngày càng nhiều lactat và axit chuyển hóa. Các chất độc trung gian này sẽ làm suy yếu sự hằng định nội môi ion canxi và sự co bóp cơ tim. Tăng chuyên chở axit béo tự do cũng làm tích trữ lipit trong tế nào cơ tim.

3.2. Sự stress oxy hóa

Sự oxy hóa tái hoạt loài (reactive oxygen species - ROS) gây ra sự oxy hóa các phân tử sinh học gồm protein và axit nucleic. Sự tăng quá mức các sản phẩm ROS liên quan đến phì đại, xơ hóa, rối loạn chức năng co bóp của cơ tim và suy tim [51]. Một nghiên cứu tiến hành ở chuột đã cung cấp bằng chứng mạnh mẽ rằng Nox4 là một nguồn ROS quan trọng trong tâm thất trái, và  Nox4 góp phần cho bệnh cơ tim ở giai đoạn đầu của đái tháo đường type 1 [52]. Hệ thống thu dọn ROS đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc làm giảm rối loạn chức năng của tim do đái tháo đường, tăng nồng độ metallothionein, catalase và superoxide dismutase mangan, giảm suy thoái chức năng cơ tim và cải thiện chức năng tâm trương ở động vật [52].

3.3. Rối loạn cân bằng canxi

Kiểm soát chính xác hằng định nội môi canxi là trung tâm của sự điều hòa chức năng và tăng trưởng của cơ tim [10]. Trong mỗi nhịp tim, canxi được đưa vào cơ tim thông qua kênh canxi L-type. Khi đó nồng độ canxi nội bào tăng lên làm phóng thích canxi từ hệ thống lưới nội cơ tương vào trong nội bào qua kênh bài tiết canxi (còn gọi là ryanodine receptor channels). Ion canxi sẽ tương tác với các troponin gây co cơ tim. Sau đó, hệ thống lưới nội cơ tương sẽ bắt lấy canxi thông qua kênh SERCA (sarco/endoplasmic reticulum Ca²⁺ -ATPase) làm giảm nồng độ canxi trong nội bào và gây giãn cơ tim.

Hằng định nội môi canxi thay đổi khi có sự giảm hoạt động của các kênh canxi: SERCA, Na/Ca exchanger và Ca ATPase. Một nghiên cứu cho thấy các con chuột bị đái tháo đường type 1 và type 2 đều giảm biểu hiện của thụ thể ryanodine và giảm sự thoát canxi từ bào tương cơ tim [43]. Sự giảm biểu hiện của kênh SERCA làm suy giảm sự thư giãn và tăng thời gian điện thế động, điều này có tương quan với kết quả lâm sàng của rối loạn chức năng tâm trương [53].

3.4. Tái cấu trúc chất nền ngoại bào

            Tăng đường huyết dường như là yếu tố trung tâm trong sinh bệnh học của bệnh cơ tim đái tháo đường. Tiếp xúc kéo dài với glucose làm cho protein hình thành chuỗi phản ứng phi enzyme, để rồi hình thành sản phẩm cuối cùng là AGEs (advanced glycosylation end products). Các AGEs là một dạng ổn định của collagen liên kết ngang và có lẽ chúng chịu trách nhiệm về độ cứng của động mạch và cơ tim, rối loạn chức năng nội mô và hình thành mảng xơ vữa động mạch. Mối tương quan dương tính giữa nồng độ AGEs huyết thanh với thời gian giãn đồng thể tích tâm thất, độ cứng động mạch và độ dày nội mạc động mạch cảnh đã được ghi nhận ở bệnh nhân đái tháo đường [9], [39], [56].

            Chiến lược để ngăn chặn sự hình thành AGEs, kích hoạt các thụ AGEs hoặc phá vỡ các AGEs-protein liên kết chéo đã được đề xuất như là liệu pháp tiềm năng để làm nhẹ bớt những ảnh hưởng gây bệnh của AGEs trên chức năng cơ tim trong đái tháo đường. Điều trị bằng aminoguanidine, một chất ức chế sự hình thành AGE giúp ngăn ngừa sự tiến triển của rối loạn chức năng tâm thất ở chuột mắc đái tháo đường [55].

3.5. Rối loạn chức năng ty thể

Rối loạn chức năng ty thể góp phần vào sự tiến triển của đái tháo đường và bệnh cơ tim đái tháo đường [20]. Thay đổi hoặc mất cân bằng trong chuyển hóa năng lượng trong ty thể cơ tim đã được ghi nhận là yếu tố quan trọng trong sinh bệnh học của bệnh cơ tim đái tháo đường [13]. Dù thế nào, cơ chế rối loạn chức năng ty thể vào bệnh sinh đái tháo đường vẫn chưa hiểu rõ. Một giả định về sản sinh ROS ở ty thể liên quan đến tăng đường huyết đã được đưa ra. Tăng sản sinh ROS trong quá trình oxy hóa axit béo gây ra sự tích tụ của ROS và stress oxy hóa, hậu quả là tổn thương tế bào [4], [11], [19], [28]. Trong nghiên cứu của Nakamura và đồng sự đã báo cáo rằng p53 góp phần rối loạn chức năng tim mạch trong bệnh đái thái đường bằng cách thúc đẩy tiêu thụ oxy của ty thể, sản xuất ROS, và tích tụ lipid [41].

4. Chẩn đoán bệnh cơ tim đái tháo đường

Hai bước quan trọng trong chẩn đoán bệnh cơ tim đái tháo đường đó là: phát hiện các bất thường của cơ tim và loại trừ các nguyên nhân khác gây bệnh cơ tim. Một thách thức quan trọng trong việc chẩn đoán bệnh cơ tim đái tháo đường đó là thiếu các hình ảnh mô học cơ tim. Việc sinh thiết cơ tim không được chỉ định thường quy bởi tính chất xâm lấn của xét nghiệm này, trừ khi đang nghi ngờ và cần chẩn đoán phân biệt với các bệnh lý cơ tim khác như: bệnh cơ tim phì đại, bệnh cơ tim thâm nhiễm. Tuy nhiên nếu có sự xuất hiện xơ hóa cơ tim hay lắng đọng collagen cơ tim thì đó là những đặc trưng của bệnh cơ tim đái tháo đường. Ngoài ra, kính hiển vi điện tử có thể phát hiện các bất thường ở ty thể, lắng đọng axit béo và cả phì đại cơ tim.

Chẩn đoán bệnh cơ tim đái tháo đường hiện tại chủ yếu dựa vào các kỹ thuật không xâm lấn để chứng minh rối loạn chức năng cơ tim kèm theo các biểu hiện lâm sàng. Ở các bệnh nhân có biểu hiện suy tim rõ rệt, các đặc điểm về rối loạn chức năng và cấu trúc cơ tim trên siêu âm thường cũng sẽ biểu hiện. Tuy nhiên khi triệu chứng không rõ rệt (giai đoạn B của suy tim mạn tính theo Trường Môn Tim Mạch Hoa Kỳ/Hội Tim Hoa Kỳ - ACC/AHA) thì một chẩn đoán hình ảnh học nên được thực hiện.

4.1. Siêu âm tim

            Siêu âm tim là một kỹ thuật tương đối rẻ tiền để đánh giá cấu trúc và chức năng tim. Siêu âm Doppler qua van hai lá thường dùng để đánh giá chức năng tâm trương thất trái. Siêu âm Doppler cũng đóng góp một phần quan trọng cho thấy sự xuất hiện độc lập của bệnh cơ tim đái tháo đường [25]. Rối loạn chức năng tâm trương thất trái (đánh giá bằng siêu âm doppler qua van hai lá) ghi nhận được 47-75% ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 không triệu chứng và đã kiểm soát tốt đường huyết với huyết áp bình thường [12], [44], [57]. Chức năng tâm thu thất trái cũng suy giảm do đái tháo đường, mặc dù tỷ lệ có thể thấp hơn so với các rối loạn chức năng tâm trương. Trong một vài trường hợp, nhưng không phải tất cả các nghiên cứu trong y văn, bệnh nhân đái tháo đường có chỉ số phân suất co rút (fractional shortening) thất trái và co rút giữa thành (midwall shortening) thấp hơn so với những người dung nạp glucose bình thường [8], [16], [30].

Dù sao, siêu âm thông thường cũng có hạn chế về độ nhạy và độ chuyên biệt so với siêu âm Doppler mô (Tissue Doppler imaging) [40], một kỹ thuật mới hơn có thể đo được vận tốc của mô cơ tim trong suốt chu chuyển tim và có thể đánh giá chức năng tâm thu và tâm trương cơ tim toàn bộ hoặc từng vùng. Các tác giả Kosmala [37] và Di Bonito [18] đã báo cáo rằng E' thì thấp hơn đáng kể ở những bệnh nhân đái tháo đường mà không tăng huyết áp so với người bình thường.

4.2 Dấu ấn sinh học ở tim

Sự thay đổi nồng độ các dấu ấn sinh học ở tim có thể phản ánh sự trao đổi chất của cơ tim và cấu trúc cơ tim. Mối tương quan giữa biến đổi protein chất nền ngoại bào và sự tiến triển tái cấu trúc ở tim đã được ghi nhận [15]. Metalloproteinase Matrix (MMPs) là enzym phân hủy chất nền ngoại bào, tăng chuyển hóa chất nền và thay đổi biểu hiện một số micro-Ribonucleic Acids (mi-RNAs) dẫn đến rối loạn chức năng co bóp cơ tim [14].

Aminoterminal propeptide type III trong huyết thanh được cho là một chỉ dấu sớm của rối loạn chức năng tâm thu ở các đối tượng béo phì có đề kháng insulin [45]. Vai trò của BNP cũng đã được bàn luận, ở bệnh nhân đái tháo đường không có triệu chứng suy tim với nồng độ BNP >90 pg/ml có giá trị tiên đoán dương đến 96% cho rối loạn chức năng thất trái khi đánh giá bằng siêu âm tim [21].

Troponin tim (T, N và I) là những phân tử được phóng thích vào máu từ các cơ tim bị tổn thương do thiếu máu cục bộ hoặc bệnh lý viêm. Nồng độ troponin T cao đã được tìm thấy ở những đứa trẻ có rối loạn chức năng tim và bệnh cơ tim sinh ra từ các bà mẹ bị đái tháo đường [50]. Tuy nhiên, vai trò của troponin trong đánh giá bệnh cơ tim đái tháo đường ở người trưởng thành vẫn chưa rõ ràng.

miRNA là các phân tử RNA nhỏ không mã hóa mà có vai trò điều chỉnh biểu hiện gen của tế bào. Các rối loạn điều hòa của miRNA có liên quan đến bệnh đái tháo đường và các biến chứng của nó. Mức độ thay đổi của miRNA đã được quan sát trong tế bào cơ tim [24]. Những phân tử mới này có lẽ là công cụ chẩn đoán và tiên lượng trong tương lai đối với bệnh nhân bệnh cơ tim đái tháo đường.

4.3. Chụp cộng hưởng từ

Chụp cộng hưởng từ (MRI) gần đây đã nổi lên như một công cụ hình ảnh rất tốt cho việc chẩn đoán các rối loạn về cấu trúc và chức năng của cơ tim [27]. MRI tim tăng gadolinium hữu ích để dự đoán các biến cố tim chính, chẳng hạn như nhồi máu cơ tim cấp tính, sự phát triển suy tim và rối loạn nhịp thất ở bệnh nhân đái tháo đường không có tiền sử bệnh tim thiếu máu cục bộ [38]. MRI tim cũng rất hữu ích để phát hiện rối loạn chức năng tâm trương và thâm nhiễm mỡ cơ tim được ghi nhận ở các bệnh nhân có đái tháo đường type 2 so với nhóm đối chứng [46].

5. Dự phòng và điều trị

Tăng đường huyết được coi là yếu tố chính cho sự phát triển của bệnh cơ tim đái tháo đường. Tăng đường huyết tạo ra sản phẩm AGEs, tích tụ collagen ở tim và stress oxy hóa. Một nghiên cứu của Kiencke và công sự [35] tiến hành ở người trưởng thành mắc bệnh đái tháo đường mà không có bất kỳ bằng chứng của bệnh tim thực thể, tiết lộ rằng bệnh cơ tim đái tháo đường đã xuất hiện ở 48% số bệnh [35]. Số lượng AGEs tích lũy trong cơ tim đã được tìm thấy là có liên quan với thời gian mắc bệnh. Trong các nghiên cứu đoàn hệ quan sát và phân tích hồi cứu ở các bệnh nhân đăng ký, sử dụng metformin có liên quan với tỷ lệ thấp mắc suy tim so với phác đồ kiểm soát đường huyết khác [22]. Hơn nữa, kết cục lâm sàng ở bệnh nhân đái tháo đường có suy tim tốt hơn ở nhóm điều trị bằng metformin [1], [5]. Ngược lại với metformin, thiazolidinedione (TZD) đã được ghi nhận làm tăng tỷ lệ suy tim trong bệnh đái tháo đường so với sulfonylurea. Kết quả từ hai thử nghiệm PROactive và RECORD hỗ trợ các khuyến cáo từ Hôi Tim Hoa Kỳ và Hội Đái Tháo Đường Hoa Kỳ giúp  các bác sĩ lâm sàng đánh giá nguy cơ từng bệnh nhân trước khi bắt đầu dùng TZDs và ngưng sử dụng TZD ở bệnh nhân suy tim có triệu chứng [32].

Những lợi ích của ức chế hoạt động của các hormon thần kinh bởi các thuốc  ức chế men chuyển, chẹn thụ thể angiotensin và thuốc chẹn bêta đã được chứng minh trong bệnh cơ tim đái tháo đường [2], [3], [48]. Một phân tích gộp gồm 28 thử nghiệm nhóm beta-blockers cho thấy carvedilol, metoprolol, bisoprolol đã làm giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và đột tử ở những bệnh nhân suy tim. Metoprolol là nổi bật trong việc giảm đột tử, so với carvedilol hoặc bisoprolol [29].

Tài liệu tham khảo

1. D. Aguilar, W. Chan, B. Bozkurt, K. Ramasubbu, A. Deswal (2011) "Metformin use and mortality in ambulatory patients with diabetes and heart failure". Circ Heart Fail, 4 (1), 53-8.

2. A. I. Al-Shafei, R. G. Wise, G. A. Gresham, G. Bronns, T. A. Carpenter, L. D. Hall, C. L. Huang (2002) "Non-invasive magnetic resonance imaging assessment of myocardial changes and the effects of angiotensin-converting enzyme inhibition in diabetic rats". J Physiol, 538 (Pt 2), 541-53.

3. A. I. Al-Shafei, R. G. Wise, G. A. Gresham, T. A. Carpenter, L. D. Hall, C. L. Huang (2002) "Magnetic resonance imaging analysis of cardiac cycle events in diabetic rats: the effect of angiotensin-converting enzyme inhibition". J Physiol, 538 (Pt 2), 555-72.

4. D. An, B. Rodrigues (2006) "Role of changes in cardiac metabolism in development of diabetic cardiomyopathy". Am J Physiol Heart Circ Physiol, 291 (4), H1489-506.

5. C. Andersson, J. B. Olesen, P. R. Hansen, P. Weeke, M. L. Norgaard, C. H. Jorgensen, T. Lange, S. Z. Abildstrom, T. K. Schramm, A. Vaag, L. Kober, C. Torp-Pedersen, G. H. Gislason (2010) "Metformin treatment is associated with a low risk of mortality in diabetic patients with heart failure: a retrospective nationwide cohort study". Diabetologia, 53 (12), 2546-53.

6. A. Aneja, W. H. Tang, S. Bansilal, M. J. Garcia, M. E. Farkouh (2008) "Diabetic cardiomyopathy: insights into pathogenesis, diagnostic challenges, and therapeutic options". Am J Med, 121 (9), 748-57.

7. Pavan K. Battiprolu, Zhao V. Wang, Joseph A. Hill (2015) Diabetic Cardiomyopathy: Mediators and Mechanisms. Diabetes in Cardiovascular Disease: A Companion to Braunwald's Heart Disease. 1st ed. Saunders, Philadelphia, 290.

8. J. N. Bella, R. B. Devereux, M. J. Roman, V. Palmieri, J. E. Liu, M. Paranicas, T. K. Welty, E. T. Lee, R. R. Fabsitz, B. V. Howard (2001) "Separate and joint effects of systemic hypertension and diabetes mellitus on left ventricular structure and function in American Indians (the Strong Heart Study)". Am J Cardiol, 87 (11), 1260-5.

9. T. J. Berg, O. Snorgaard, J. Faber, P. A. Torjesen, P. Hildebrandt, J. Mehlsen, K. F. Hanssen (1999) "Serum levels of advanced glycation end products are associated with left ventricular diastolic function in patients with type 1 diabetes". Diabetes Care, 22 (7), 1186-90.

10. M. J. Berridge, M. D. Bootman, H. L. Roderick (2003) "Calcium signalling: dynamics, homeostasis and remodelling". Nat Rev Mol Cell Biol, 4 (7), 517-29.

11. S. Boudina, E. D. Abel (2010) "Diabetic cardiomyopathy, causes and effects". Rev Endocr Metab Disord, 11 (1), 31-9.

12. J. K. Boyer, S. Thanigaraj, K. B. Schechtman, J. E. Perez (2004) "Prevalence of ventricular diastolic dysfunction in asymptomatic, normotensive patients with diabetes mellitus". Am J Cardiol, 93 (7), 870-5.

13. H. Bugger, E. D. Abel (2010) "Mitochondria in the diabetic heart". Cardiovasc Res, 88 (2), 229-40.

14. V. Chavali, S. C. Tyagi, P. K. Mishra (2013) "Predictors and prevention of diabetic cardiomyopathy". Diabetes Metab Syndr Obes, 6, 151-60.

15. A. D'Souza, F. C. Howarth, J. Yanni, H. Dobryznski, M. R. Boyett, E. Adeghate, K. R. Bidasee, J. Singh (2011) "Left ventricle structural remodelling in the prediabetic Goto-Kakizaki rat". Exp Physiol, 96 (9), 875-88.

16. R. B. Devereux, M. J. Roman, M. Paranicas, M. J. O'Grady, E. T. Lee, T. K. Welty, R. R. Fabsitz, D. Robbins, E. R. Rhoades, B. V. Howard (2000) "Impact of diabetes on cardiac structure and function: the strong heart study". Circulation, 101 (19), 2271-6.

17. P. Di Bonito, S. Cuomo, N. Moio, G. Sibilio, D. Sabatini, S. Quattrin, B. Capaldo (1996) "Diastolic dysfunction in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus of short duration". Diabet Med, 13 (4), 321-4.

18. P. Di Bonito, N. Moio, L. Cavuto, G. Covino, E. Murena, C. Scilla, S. Turco, B. Capaldo, G. Sibilio (2005) "Early detection of diabetic cardiomyopathy: usefulness of tissue Doppler imaging". Diabet Med, 22 (12), 1720-5.

19. J. S. Dobrin, D. Lebeche (2010) "Diabetic cardiomyopathy: signaling defects and therapeutic approaches". Expert Rev Cardiovasc Ther, 8 (3), 373-91.

20. J. G. Duncan (2011) "Mitochondrial dysfunction in diabetic cardiomyopathy". Biochim Biophys Acta, 1813 (7), 1351-9.

21. V. Epshteyn, K. Morrison, P. Krishnaswamy, R. Kazanegra, P. Clopton, S. Mudaliar, S. Edelman, R. Henry, A. Maisel (2003) "Utility of B-type natriuretic peptide (BNP) as a screen for left ventricular dysfunction in patients with diabetes". Diabetes Care, 26 (7), 2081-7.

22. D. T. Eurich, F. A. McAlister, D. F. Blackburn, S. R. Majumdar, R. T. Tsuyuki, J. Varney, J. A. Johnson (2007) "Benefits and harms of antidiabetic agents in patients with diabetes and heart failure: systematic review". Bmj, 335 (7618), 497.

23. Z. Y. Fang, J. B. Prins, T. H. Marwick (2004) "Diabetic cardiomyopathy: evidence, mechanisms, and therapeutic implications". Endocr Rev, 25 (4), 543-67.

24. B. Feng, S. Chen, B. George, Q. Feng, S. Chakrabarti (2010) "miR133a regulates cardiomyocyte hypertrophy in diabetes". Diabetes Metab Res Rev, 26 (1), 40-9.

25. M. Galderisi (2006) "Diastolic dysfunction and diabetic cardiomyopathy: evaluation by Doppler echocardiography". J Am Coll Cardiol, 48 (8), 1548-51.

26. A. S. Go, D. Mozaffarian, V. L  Roger et al (2014) "Heart disease and stroke statistics--2014 update: a report from the American Heart Association". Circulation, 129 (3), e28-e292.

27. I. Gottlieb, R. Macedo, D. A. Bluemke, J. A. Lima (2006) "Magnetic resonance imaging in the evaluation of non-ischemic cardiomyopathies: current applications and future perspectives". Heart Fail Rev, 11 (4), 313-23.

28. S. A. Hayat, B. Patel, R. S. Khattar, R. A. Malik (2004) "Diabetic cardiomyopathy: mechanisms, diagnosis and treatment". Clin Sci (Lond), 107 (6), 539-57.

29. Y. M. He, X. J. Yang, X. Zhao, X. J. Cheng, H. F. Xu, Y. X. Qian, X. Li (2012) "beta-Blockers in heart failure: benefits of beta-blockers according to varying male proportions of study patients". Clin Cardiol, 35 (8), 505-11.

30. S. R. Heckbert, W. Post, G. D. Pearson, D. K. Arnett, A. S. Gomes, M. Jerosch-Herold, W. G. Hundley, J. A. Lima, D. A. Bluemke (2006) "Traditional cardiovascular risk factors in relation to left ventricular mass, volume, and systolic function by cardiac magnetic resonance imaging: the Multiethnic Study of Atherosclerosis". J Am Coll Cardiol, 48 (11), 2285-92.

31. S. Heyden, G. Heiss, A. G. Bartel, C. G. Hames (1980) "Sex differences in coronary mortality among diabetics in Evans County, Georgia". J Chronic Dis, 33 (5), 265-73.

32. P. D. Home, S. J. Pocock, H. Beck-Nielsen, P. S. Curtis, R. Gomis, M. Hanefeld, N. P. Jones, M. Komajda, J. J. McMurray (2009) "Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial". Lancet, 373 (9681), 2125-35.

33. B. V. Howard, L. D. Cowan, O. Go, T. K. Welty, D. C. Robbins, E. T. Lee (1998) "Adverse effects of diabetes on multiple cardiovascular disease risk factors in women. The Strong Heart Study". Diabetes Care, 21 (8), 1258-65.

34. W. B. Kannel, D. L. McGee (1979) "Diabetes and glucose tolerance as risk factors for cardiovascular disease: the Framingham study". Diabetes Care, 2 (2), 120-6.

35. S. Kiencke, R. Handschin, R. von Dahlen, J. Muser, H. P. Brunner-Larocca, J. Schumann, B. Felix, K. Berneis, P. Rickenbacher (2010) "Pre-clinical diabetic cardiomyopathy: prevalence, screening, and outcome". Eur J Heart Fail, 12 (9), 951-7.

36. J. C. Kleinman, R. P. Donahue, M. I. Harris, F. F. Finucane, J. H. Madans, D. B. Brock (1988) "Mortality among diabetics in a national sample". Am J Epidemiol, 128 (2), 389-401.

37. W. Kosmala, W. Kucharski, M. Przewlocka-Kosmala, W. Mazurek (2004) "Comparison of left ventricular function by tissue Doppler imaging in patients with diabetes mellitus without systemic hypertension versus diabetes mellitus with systemic hypertension". Am J Cardiol, 94 (3), 395-9.

38. R. Y. Kwong, H. Korlakunta (2008) "Diagnostic and prognostic value of cardiac magnetic resonance imaging in assessing myocardial viability". Top Magn Reson Imaging, 19 (1), 15-24.

39. A. Lapolla, F. Piarulli, G. Sartore, A. Ceriello, E. Ragazzi, R. Reitano, L. Baccarin, B. Laverda, D. Fedele (2007) "Advanced glycation end products and antioxidant status in type 2 diabetic patients with and without peripheral artery disease". Diabetes Care, 30 (3), 670-6.

40. T. Miki, S. Yuda, H. Kouzu, T. Miura (2013) "Diabetic cardiomyopathy: pathophysiology and clinical features". Heart Fail Rev, 18 (2), 149-66.

41. H. Nakamura, S. Matoba, E. Iwai-Kanai, M. Kimata, A. Hoshino, M. Nakaoka, M. Katamura, Y. Okawa, M. Ariyoshi, Y. Mita, K. Ikeda, M. Okigaki, S. Adachi, H. Tanaka, T. Takamatsu, H. Matsubara (2012) "p53 promotes cardiac dysfunction in diabetic mellitus caused by excessive mitochondrial respiration-mediated reactive oxygen species generation and lipid accumulation". Circ Heart Fail, 5 (1), 106-15.

42. A. Nicolino, G. Longobardi, G. Furgi, M. Rossi, N. Zoccolillo, N. Ferrara, F. Rengo (1995) "Left ventricular diastolic filling in diabetes mellitus with and without hypertension". Am J Hypertens, 8 (4 Pt 1), 382-9.

43. L. Pereira, J. Matthes, I. Schuster, H. H. Valdivia, S. Herzig, S. Richard, A. M. Gomez (2006) "Mechanisms of [Ca2+]i transient decrease in cardiomyopathy of db/db type 2 diabetic mice". Diabetes, 55 (3), 608-15.

44. P. Poirier, P. Bogaty, C. Garneau, L. Marois, J. G. Dumesnil (2001) "Diastolic dysfunction in normotensive men with well-controlled type 2 diabetes: importance of maneuvers in echocardiographic screening for preclinical diabetic cardiomyopathy". Diabetes Care, 24 (1), 5-10.

45. D. Quilliot, F. Alla, P. Bohme, J. F. Bruntz, M. Hammadi, B. Dousset, O. Ziegler, F. Zannad (2005) "Myocardial collagen turnover in normotensive obese patients: relation to insulin resistance". Int J Obes (Lond), 29 (11), 1321-8.

46. L. J. Rijzewijk, R. W. van der Meer, J. W. Smit, M. Diamant, J. J. Bax, S. Hammer, J. A. Romijn, A. de Roos, H. J. Lamb (2008) "Myocardial steatosis is an independent predictor of diastolic dysfunction in type 2 diabetes mellitus". J Am Coll Cardiol, 52 (22), 1793-9.

47. B. Rodrigues, M. C. Cam, J. H. McNeill (1998) "Metabolic disturbances in diabetic cardiomyopathy". Mol Cell Biochem, 180 (1-2), 53-7.

48. R. Rosen, A. F. Rump, P. Rosen (1995) "The ACE-inhibitor captopril improves myocardial perfusion in spontaneously diabetic (BB) rats". Diabetologia, 38 (5), 509-17.

49. S. Rubler, J. Dlugash, Y. Z. Yuceoglu, T. Kumral, A. W. Branwood, A. Grishman (1972) "New type of cardiomyopathy associated with diabetic glomerulosclerosis". Am J Cardiol, 30 (6), 595-602.

50. N. E. Russell, M. F. Higgins, M. Amaruso, M. Foley, F. M. McAuliffe (2009) "Troponin T and pro-B-type natriuretic Peptide in fetuses of type 1 diabetic mothers". Diabetes Care, 32 (11), 2050-5.

51. M. Seddon, Y. H. Looi, A. M. Shah (2007) "Oxidative stress and redox signalling in cardiac hypertrophy and heart failure". Heart, 93 (8), 903-7.

52. X. Shen, S. Zheng, N. S. Metreveli, P. N. Epstein (2006) "Protection of cardiac mitochondria by overexpression of MnSOD reduces diabetic cardiomyopathy". Diabetes, 55 (3), 798-805.

53. M. H. Shishehbor, B. J. Hoogwerf, P. Schoenhagen, S. P. Marso, J. P. Sun, J. Li, A. L. Klein, J. D. Thomas, M. J. Garcia (2003) "Relation of hemoglobin A1c to left ventricular relaxation in patients with type 1 diabetes mellitus and without overt heart disease". Am J Cardiol, 91 (12), 1514-7, a9.

54. M. F. White (2003) "Insulin signaling in health and disease". Science, 302 (5651), 1710-1.

55. M. S. Wu, J. T. Liang, Y. D. Lin, E. T. Wu, Y. Z. Tseng, K. C. Chang (2008) "Aminoguanidine prevents the impairment of cardiac pumping mechanics in rats with streptozotocin and nicotinamide-induced type 2 diabetes". Br J Pharmacol, 154 (4), 758-64.

56. N. Yoshida, K. Okumura, Y. Aso (2005) "High serum pentosidine concentrations are associated with increased arterial stiffness and thickness in patients with type 2 diabetes". Metabolism, 54 (3), 345-50.

57. M. Zabalgoitia, M. F. Ismaeil, L. Anderson, F. A. Maklady (2001) "Prevalence of diastolic dysfunction in normotensive, asymptomatic patients with well-controlled type 2 diabetes mellitus". Am J Cardiol, 87 (3), 320-3.